１6６の３ー２０１９年 長月
遺伝子組換え蛋白質・ロミプレート（ロミプロスチム）・血小板造血刺激因子製剤 効能又は効果追加承認年月 : 2019年6月３日（販売開始年月 : 2011年4月） ≪特発性血小板減少性紫斑病（ITP）は明らかな原因がなく、 自己抗体による血小板の破壊亢進および血小板産生の抑制により血小板減少をきたす後天性の自己免疫疾患である。 主な症状は、皮膚や粘膜における出血傾向で、重篤な出血としては、脳出血、消化管出血、口腔粘膜出血、血尿、喀血、網膜出血などが起こる可能性がある。 2番目のトロンボポエチン受容体（TPO-R）作動薬であるロミプロスチムは、エルトロンボパグ オラミンと同様に、TPO-Rとの特異的な相互作用を介して、 トロンボポエチン（TPO）のシグナル伝達経路の一部を活性化することにより、 骨髄前駆細胞から巨核球に至る過程における細胞の増殖及び分化を促進させ、結果として血小板数が増加する≫ （北村 正樹＝慈恵医大病院薬剤部）
起こる可能性のある重大な副作用 骨髄レチクリン増生、血栓症、血栓塞栓症、肺塞栓症、深部静脈血栓症、心筋梗塞、血栓性静脈炎、骨髄線維化、血球系形態異常、血球減少、出血 慎重投与 脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の患者又はそれらの既往歴を有する患者 (Ｍｅｄｌｅｙ) |
遺伝子組換え蛋白質の想定内暴走か！ ロミプレート副作用による脳梗塞か！ 血は、細胞に酸素を運び二酸化炭素を運び去る赤血球、体内に侵入した細菌やウイルスなど異物を排除する白血球、 血液を凝固させ傷口を塞ぎ止血する血小板から成る。 で、その血は骨髄に在る造血幹細胞が造るんじゃが、 血小板はＴＰＯ、赤血球はＥＰＯ，白血球はＧ－ＣＳＦが司令塔となって産生しとるんじゃ！ 血小板が少なく一旦出血したら中々止血出来ない舞ちゃんは２カ月前の６月に、効能又は効果が追加承認されたばかりの 遺伝子組換え蛋白質ロミプレートがＴＰＯであることを知り、血小板の産生造血を決意した。 新薬ロミプレートによって舞ちゃんの血小板は、２.7万/μLから基準値の１３万/μL～３７万/μLに近い１０万/μLにまで増えたのだ。 しかし７月から:開始した週１回皮下注射の６回目を終えた、２日後の８月２９日の朝、脳梗塞を起し突然倒れた。 意識を失い開頭手術を行ったが、自発呼吸が儘ならず、 気管支切開し人工呼吸を続け２０日を経た現在尚、回復の見込み無しなんじゃ。 ロミプレートは血小板を増やすのだから、 血栓（血栓症、血栓塞栓症、肺塞栓症、深部静脈血栓症、心筋梗塞、血栓性静脈炎など）を生じる危険性はある。 ロミプレート処方による脳梗塞は充分に予測されたのだ。 遺伝子組換え蛋白質・ロミプレート、トロンボポエチン（ＴＰＯ）とは一体何なのか！ |
巨核球の様な巨峰が届く（ログハウスのテラス） |
トロンボポエチンの贈り物 「これから東京へ帰るかと思って、 収穫した巨峰を持ってきたで、 今年も又原野の芒を刈らせてください」 目白へ送る大葉をクッションにして 採りたてトマトを梱包してたら、 前庭から人声が！ 作業中の窯室から前庭に出てみると 山荘下の農園主・坂下さん。 触れあって葡萄が房から落ちない様に、 １房づつ袋に入れ、 巨峰専用の箱に並べて、どうぞと 差し出されたが、これは 明らかに市場に出荷する 高価なブランド商品ではないか！ |
| そう、葡萄には≪撥ね出し≫なる 不良品は出ないのだ。 ご馳走様です。 先ず食べる前に神様に御供えし、 自然の恵みに感謝しよう。 ログハウスの出窓で 睨みを効かせているマクタン島の 珊瑚で造形した像に 供えてみると、何やら何処かで 見たような景色。 ありゃ、こいつ今調べている トロンボポエチンの受容体に作動する 働きを図式化したものと そっくりなインテリアではないか！ そうかそうか、お前が血小板でこいつが 赤血球で、あっちが白血球か！ |
 骨髄然とした石像から血小板や赤血球は生み出されるのか！（ログハウス） |
遺伝子c-mpl ６１年前の1958年には、トロンボポエチン（ＴＰＯ）は血小板を造り出すのではと、実証実験が始まった。 血小板の少ない病人と遺伝子c-mplを取り除いたマウスは同じ症状を呈したと、 長い研究の結果を２００２年の日本小児血液学会雑誌が報じたんじゃ！ つまりc-mplは血小板産生に欠かせない遺伝子で、 こいつを骨髄の造血幹細胞に突っ込めば血小板は、増やせると云うことが知見されたのだ。 |
でもって、そいつを何とか造れないかと研究してたが、１９９２年に遺伝子C-mplを持つ人の遺伝子組換え蛋白質が 遂に複製（クローン化）された。が、さてこれでめでたしめでたしと云うわけにはいかない。 この組み換え遺伝子を骨髄幹細胞に作用させる技術的な問題を解決せねばならない。 どうしたらクローン化した遺伝子C-mplを、活性化せることが出来るのか？ |
 イオの夜明けに特異的な結合を果たすリガント ９月２３日（月）台風１７号 イオが放つ遺伝子c-mpl |
リガンドもクローン化に成功！ こいつを上手く機能させるには、この遺伝子c-mplを目的とする特定の受容体、神経伝達物質やその受容体に対して、 特異的に結合させるリガンドなるリガンド・トロンボポエチンが不可欠。 遺伝子C-mplを持つ人の遺伝子組換え蛋白質がクローン化された2年後１９９４年に、 このリガンド・トロンボポエチンもクローン化され、いよいよ治療の臨床実験の準備が整ったんじゃ。 リガンドはどう為されるのかを、C-mpl遺伝子ＣＤ１１０と６３５アミノ酸膜、細胞外と内の ２つのサイトカイン（細胞が生み出す低分子蛋白質で生理活性物質）受容体の ドメイン（郵便番号のようなもの）やモチーフを調べ、更に結合時に非受容体はチロシンリン酸化され、 細胞内情報伝達系等は制御され、結合は血小板増加に向かってまっしぐらに突き進むと突き止めたんじゃ！ |
 ＴＰＯ：血小板産生造血因子（トロンボポエチン） ＥＰＯ：赤血球産生造血因子（エリスロポエチン） Ｇ－ＣＳＦ：白血球産生造血因子（granulocyte colony -stimulating factor） （加藤 尚志 早稲田大学大学院先進理工学研究科生命理工学専攻 ／早稲田大学教育学部理学科生物学専修Published: 2018-04-20） |
大腸菌で作製した組換え遺伝子ＭＧＤＦ登場！ 血小板産生・増加へとまっしぐらに突き進むには、先ずは大腸菌で作製した組換えヒトTPOを活性化させ、 TPO レセプター（c-mpl）との結合領域を形成せねばならない。 クローン化された遺伝子c-mplの結合領域が形成されれば、血小板産生・増加へのスイッチがＯＮになるのだ。 そこで ペグレート組換えヒト巨核球の成長と発達遺伝子であるPEGrHuMGDFが登場！ ヒトTPOの活性領域，rHuMGDFを試験管内でポリエチ レングリコールを使いrHuMGDFの官能基を化学的に変化させて、 活性や反応性などの機能を変化させ、PEGrHuMGDFを創り出したのだ。 ヒトTPOcDNAは２つのドメイン（郵便番号）を持っているが、最初のドメイン・N末端側では、 蛋白質を形成する４つのアミノ酸・システイン残基があって、これが TPO レセプター（c-mpl）との結合領域を形成している。 これと同じものを複製（クローン化された）すれば、クローン化された遺伝子c-mplは、 血液幹細胞と結合し血小板産生・増加へとまっしぐらに突き進むことが出来る。 それがペグルムグフと呼ばれる大腸菌で作製 した組換え型因子、PEGrHuMGDFなのだ。 |
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TPOはCFU-MK(巨 核 球 系 前 駆 細 胞)レベルで発揮し血小板フラグメントへ 血液幹細胞と結合し血小板産生・増加へとまっしぐらに突き進むプロセスで、成熟巨核球は血小板に近いフラグメントを生成し 血小板前駆体へと劇的に形態を変える。 これからも明らかであるがTPO はCFU-MKに対して、巨核球コロニー刺激因子お よび巨核球成熟促進因子として作用するのだ。 逆に 遺伝子c-mpl（TPO）を取り除いたノックアウトマウスでは、造血前駆細胞だけでなく， 長期骨髄 再構築能を示す造血幹細胞も著明に減少していることからも、 遺伝子c-mpl（TPO）の血小板産生・増加への役割は明らかである。 |
 成熟巨核球タムタムは血小板フラグメントを放つ ９月２３日（月）台風１７号 イオテラス |
ロミプレートの問題点 TPO分子に内在する自己抗体と同じ抗原性 ところがどうも、 血小板の破壊亢進および血小板産生の抑制により血小板減少をきたす自己抗体と同じ作用を来す 抗原性がTPOの分子には内在していると云うのだ。 つまりクローン化したTPOを投与しても血小板の破壊亢進および血小板産生の抑制は生じるということ！ 動物実験では皮下注射でなく静脈内投与すると、抗原性は低くなる。 皮下より静脈注射の方が効果速度は遥かに早く、その分危険性は高まる。 TPO分子に内在する自己抗体と同じ抗原性の作用は緩慢で、即効の静脈注射により 血液幹細胞と結合し血小板産生・増加が抗原性に先行すると云うことなのか！ ≪ 現在， PEG-rHuMGDFの臨床試験は静脈内投与で進め られている≫とレポートは締めくくられているが、 これは根本的な大きな問題であり、解決されねば薬剤の効果そのものの否定にも繋がるのでは！ PEG-rHuMGDFの臨床試験が進めば抗原性の仕組みが明らかになり、自己免疫疾患発症のベンダーのメカニズム仮説 との関連から、血小板の自己抗体のメカニズムそのものが解明され、 血小板の破壊亢進および血小板産生の抑制を、直接阻止出来る日が来るのかも！ （と此処までかなり解り易くなるよう解説を試みたが、かなりぶっ飛んでいることも確か。 引用文はNatureやcell,stem cellsなどの外国文献を直訳したものなので、素人がすんなり理解するには距離がある。 英文、カタカナ表記の一部には仙人が理解し易い様、勝手に和名を添えたが・・・！） |
 微笑む舞ちゃんオアフ島ヒルトンホテル庭で (撮影：仙人) 舞ちゃんのお見舞い、看護ご苦労さん！
翔子の明るいメールが届くたびに、
その裏に潜む哀しみの大きさは 如何ばかりと胸が痛む。
ロミプレートについて調べている。解る範囲で以下教えて！
①７、８月と６回皮下注射した日と処方量。
特に最後はいつだったのか？
②マリアンナ医科大学病院に入院してから
のロミプレートの処方記録は？ ③中２以降ロミプレート処方前に今回の様な
失神するようなことはあったか？ ④ロミプレート処方に当たって、副作用として血栓の惧れがあるとの
説明を虎の門病院で受けたか？
⑤効能又は効果追加承認年月
: 2019年6月（販売開始年月 : 2011年4月）の
新薬ロミプレートの内容説明とその内容は
家族（特に拓真君）に伝わっていたか？ ⑥血栓（血栓症、血栓塞栓症、肺塞栓症、深部静脈血栓症、
心筋梗塞、血栓性静脈炎）が生じた場合の緊急処置について 虎の門病院の担当医から説明はあったか？ ⑦両病院の担当医の氏名。
若しかすると今後も再生不良性貧血症患者へのロミプレート処方
で同じことが起こりうるかも知れないと考えると、怖ろしい。
(仙人)
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脳梗塞とは脳を栄養する動脈の閉塞、または狭窄のため、脳虚血を来たし、 脳組織が酸素、または栄養の不足のため壊死、または壊死に 近い状態になることをいう。 脳塞栓はより上流から流れてきた血栓（栓子）が詰まることで起こる脳虚血。 それまで健常だった血流が突然閉塞するため、 壊死範囲はより大きく、症状はより激烈になる傾向がある。 また塞栓は複数生じることがあるので、 病巣が多発することもよくある。 （wikipedia） |
 姉の結婚式を祝う舞ちゃん(撮影：仙人) |
今回の最大の問題点 悔しい１２時間の空白！ 倒れた直後に病院に運ばれ緊急処置を受ければ、脳組織のダメージはもっと遥かに少なかった筈なのだ。 ６０兆もの細胞を司る脳組織への酸素、栄養は絶えず供給され続けなければならない。 酸素、栄養を搬送する血液は常に脳組織を巡り、流れを止めてはならない。 流れが止まった瞬間に失神した舞ちゃん、その１２時間後気づいたのは、新婚後間もない優しく頼もしい択真君だった。 舞ちゃんが洗面所で歯を磨いていた時間が、ほんの数分早く、択真君が出社する前であったら、 択真君は失神直後の舞ちゃんを緊急搬送出来たのだろう。 しかし択真君の出勤後に倒れた舞ちゃんは１２時間、択真君が帰宅するまで倒れたままであった。 発見した瞬間の優しく頼もしい択真君の哀しみの深さと、時間を失ってしまった舞ちゃんの喪失感が切々と胸に迫る。 ロミプレート処方が突然、脳への血栓を引き起こす可能性について細やかな説明が本人、家族になされていれば、 突然の失神に対して家族は、細やかなケアが出来たのだ。 今は舞ちゃんに流れていた時間の復活を、唯ひたすら祈るしかない！ |
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| 中央に笑みを湛えた舞ちゃんと択真君 ４月１４日（日）曇 山荘テラス いつも仙人さんのお野菜をいただいております。その中でも私は、白菜、ほうれん草、さつまいも、大根のファンです‼︎ 白菜は漬物にしたり、炒めるとシャキシャキしていますし、鍋に入れると鍋のたれに絡んでとても美味しいです。 ほうれん草は鶏肉やキノコなどと炒めたり、胡麻和えにしたり、コンソメ、牛乳などで、クリーム煮にしても美味しかったです‼︎ 形も綺麗で市販の物より自然な美味しさがあります。 さつまいもは大きさに驚きました‼︎ スイートポテトにして食べたら、甘みたっぷりで本当に美味しかったです。 さつまいもご飯にした時は、甘みがご飯に広がり優しい味がしました。 大根は漬物とお鍋が多いです★野菜にうるさい旦那（択真）が味が濃くて美味しいと言っておりました‼︎ 大根葉は炒め物などで楽しんでます(^^) 毎週新鮮なお野菜をたくさん食べれて幸せです‼︎これからも宜しくお願いします‼︎ いつもありがとうございます。 ２０１８年１２月２日 舞 |
